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ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物概况

文章作者:程序开发 上传时间:2019-02-20

  本文以Millett RL等人发表在Anticancer Res. 杂志的综述为基础,再结合中国医药工业信息中心PDB数据库,对ALK+NSCLC的靶向治疗药物的临床有效性、安全性与市场情况进行了评价。

  根据2018年10月10日国家医疗保障局印发的《关于将17种药品纳入国家基本医疗保障、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》,包括塞瑞替尼在内的17种抗癌药被纳入了国家医保目录。塞瑞替尼(ceritinib)是继克唑替尼(crizotinib)之后FDA批准的第二个间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂类小分子抗癌药,两者均用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌(ALK+NSCLC),此后FDA先后于2015年12月与2017年4月分别批准阿来替尼与brigatinib用于治疗克唑替尼难治性的ALK+NSCLC。本文以Millett RL等人发表在Anticancer Res. 杂志的综述为基础,再结合中国医药工业信息中心PDB数据库,对ALK+NSCLC的靶向治疗药物的临床有效性、安全性与市场情况进行了评价。

  肺癌是目前全球范围内致死率最高的一种癌症,就我国的流行病学特征而言,根据Chen W等人发表在CA Cancer J Clin. 杂志的文章所披露的数据,2015年,我国新增73.33万例肺癌病例,估计将有61.02例死亡。非小细胞肺癌(NSCLC)在所有肺癌病例中约占80%的比例,其整体5年相对生存率不足20%,而晚期NSCLC患者的死亡率更高。曾经在很长的一段时间内,NSCLC的治疗以含铂双药化疗为主,其诊断后的生存时间不足一年。然而在分子研究的推动下,NSCLC的诊断与分类逐渐摆脱了单一的组织学模式,并借助于癌基因学发现了多种的NSCLC亚型,间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)肺癌就是其中之一。虽然该种NSCLC亚型在所有NSCLC病例中只占3~7%的比例,但自2011年克唑替尼上市以来,ALK+肺癌的治疗手段与治疗效果发生了突飞猛进的变化。

  克唑替尼是辉瑞公司开发的一种酪氨酸激酶ALK,ROS1以及间-上皮转换因子(MET)抑制剂,也是首个进入ALK+肺癌人体临床试验的ALK抑制剂。2010年,Ⅰ期PROFILE 1001试验证实,在既往采用铂类化疗的ALK+NSCLC患者中,二线化疗的缓解率与中位无进展生存期(PFS)分别为10%与2.5个月;相比之下,克唑替尼二线治疗的总体缓解率与中位PFS分别为57%与9.7个月。FDA在此后不久即以该项Ⅰ期临床试验为基础,加速批准克唑替尼用于ALK+肺癌的二线治疗,商品名Xalkori。

  继早期的PROFILE 1001试验之后,多项临床试验相继证实了克唑替尼与传统化疗相比的优势。在既往至少采用一种含铂疗法进行治疗失败的ALK+NSCLC患者中进行的Ⅲ期PROFILE 1007试验发现,克唑替尼与化疗(培美曲塞或多西他赛)二线治疗后的中位PFS分别为7.7个月与3.0个月,同样的,克唑替尼组的整体缓解率也显著优于化疗组(65% vs 20%)。

  另一项Ⅲ期PROFILE 1014试验还在既往未接受过治疗的ALK+NSCLC患者中验证了克唑替尼作为一线治疗与化疗(培美曲塞+含铂化疗)相比的优势。其中,克唑替尼组与化疗组的中位PFS分别为10.9个月与7.0个月,克唑替尼的整体缓解率也显著优于化疗(74% vs 45%)。FDA随后于2013年以该试验为基础,批准克唑替尼用于ALK+NSCLC的一线治疗。

  克唑替尼的剂量通常为250mg每天两次,并在该剂量下具有良好的耐受性。各项临床试验中,克唑替尼组的生活质量评价结果显著优于对照组。克唑替尼最常见的不良反应均为1~2级的消化道反应,然而也有受试者发生3~4级不良反应,主要形式是转氨酶水平升高。

  中枢神经系统(CNS)转移是所有类型NSCLC治疗要克服的一个重大的难题。一项回顾性分析结果显示,20%~30%的ALK+NSCLC患者在确诊时即发生CNS的转移,相比之下,整体的NSCLC患者人群中这一比例为10%~20%,而在采用ALK抑制剂治疗的患者中,这一比例则上升至45%~75%,说明CNS疾病是导致ALK+肺癌患者死亡的主要原因之一。

  值得注意的,克唑替尼在控制转移性CNS疾病方面的效果极为有限。克唑替尼是一种P-糖蛋白底物,而P-糖蛋白则是血脑屏障中的一种关键性外排泵。一项研究显示,克唑替尼在脑脊液内的浓度极低,说明血脑屏障可能会使克唑替尼无法达到治疗CNS损伤所需要的治疗浓度。

  根据中国医药工业信息中心PDB数据库,克唑替尼的历年全球销售额如下图所示。

  克唑替尼于2013年在中国上市,根据中国医药工业信息中心PDB数据库,样本医院内克唑替尼历年的用药金额如下图所示。

  虽然克唑替尼在临床实践了取得了成功,但随着时间的推移,克唑替尼的耐药性问题日趋明显,大部分用药者会在1年内病情复发,从而以塞瑞替尼为代表的新一代ALK激酶抑制剂应孕而生。

  塞瑞替尼(ceritinib)是由诺华公司推出的第二代ALK-受体ATP-竞争性酪氨酸激酶抑制剂,其结构不同于克唑替尼,而且其活性也比克唑替尼高20倍。临床试验显示,塞瑞替尼可用于治疗既往接受过克唑替尼治疗与未接受过克唑替尼治疗的ALK+NSCLC患者。比如,2014年一项在163名先前采用克唑替尼治疗但病情进展的ALK+NSCLC患者中开展的多中心、单组、开放标签临床试验结果显示,塞瑞替尼二线个月,高于克唑替尼治疗取得的最佳值。FDA于当年即以该项试验为基础批准塞瑞替尼用于ALK+NSCLC的二线治疗,商品名Zykadia。

  另一项Ⅰ期临床试验结果显示,塞瑞替尼治疗后的整体缓解率为58%,而且在既往接受过克唑替尼治疗的患者与未接受过克唑替尼治疗的患者之间的差异极小(整体缓解率分别为56%与62%)。塞瑞替尼替尼治疗既往未接受过克唑替尼治疗的ALK+NSCLC患者的中位PFS为10.7个月,有证据显示塞瑞替尼与克唑替尼用于一线治疗时其本具有等效性。

  2017年,一项随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验(ASCEND 4)在既往未接受过治疗的ALK+NSCLC患者中对塞瑞替尼与含铂化疗进行了比较,结果显示,塞瑞替尼治疗这一人群后的中位PFS是化疗的两倍(16.6 vs 8.1个月)。FDA于当年以该项临床试验为基础批准塞瑞替尼用于ALK+NSCLC的一线治疗

  塞瑞替尼在其常规给药剂量(750mg qd)下的不良反应主要是消化道不良反应,虽然克唑替尼用药鲜有3~4级腹泻不良反应的发生,但这一不良反应在塞瑞替尼用药者中的发生率为7%,而且塞瑞替尼所致的3~4级恶心不良反应的发生率也有所升高。最后,与克唑替尼一样,塞瑞替尼能显著升高部分患者的转氨酶水平。上述症状均可在撤药后得到逆转。

  Millett RL等人的文章未提及塞瑞替尼的CNS活性,FDA的说明书指出,动物试验显示,塞瑞替尼可通过大鼠的血-脑屏障,其脑-血暴露比约为15%。Zhao X等人发表在Clin Lung Cancer. 杂志的一项系统性评价与meta分析显示,塞瑞替尼对ALK+NSCLC的脑转移有显著的治疗作用。

  根据中国医药工业信息中心PDB数据库,塞瑞替尼上市以来的全球历年销售额如下图所示。

  阿来替尼(Alectinib)是罗氏公开第二代ALK-特异性酪氨酸激酶抑制剂,该药还具有转染中重排(RET)原癌基因活性。多项Ⅱ期临床试验均证实了阿来替尼用于治疗克唑替尼难治性ALK+NSCLC时所带来的效益,但该药真正的潜力在于一线用药。Ⅲ期J-ALEX试验显示,分别治疗约2年,作为对照的克唑替尼在既往未接受过ALK-抑制剂治疗的ALK+NSCLC日本患者中的中位PFS为10.2个月,而阿来替尼则未达其中位PFS。

  ALEX试验是一项在既往未接受过治疗的ALK+NSCLC患者中对阿来替尼与克唑替尼进行比较的国际剂随机化、开放标签试验,其结果显示,阿来替尼组与克唑替尼组的中位PFS分别为25.7个月与10.4个月。此外,阿来替尼还能使整个研究过程中的病情进展风险或死亡风险降低53%。FDA于2017年11月批准阿来替尼用于ALK+NSCLC的一线治疗。

  CNS活性 虽然阿来替尼对常见的克唑替尼耐药性突变体(如ALK L1196)也保持有一定的抑制活性,而且与塞瑞替尼一样,阿来替尼对ALK受体的抑制活性也高于克唑替尼,但阿来替尼真正的优势在于其控制CNS病变的效果。与其他ALK抑制剂不同的是,阿来替尼并不是p-糖蛋白的底物,因此,阿来替尼在CNS的活性可能相对高于其他ALK抑制剂,而该药的生存趋势也印证了这一样。ALEX试验中,阿来替尼组与克唑替尼组分别有12%与45%的受试者发生CNS转移。此外,每名受试者均在报名之前接受了CNS转移情况的评价,从而可以检测治疗对先前已经确诊的CNS疾病的缓解效果。阿来替尼组内,报名时即发生CNS转移的患者中有59%的受试者实现缓解,其缓解持续时间长于12个月,而克唑替尼组内,仅有36%的同类受试者实现了相同的治疗效果。

  阿来替尼在其常规600mg bid的剂量下常见的不良反应主要包括贫血(20%)、肌痛(16%)、腹泻(45%)与呕吐(38%),然而阿来替尼导致用药者降低剂量/停药的不良发生率低于克唑替尼。

  根据中国医药工业信息中心PDB数据库,2014~2017年,阿来替尼的历年全球销售额依次为995万美元、6154万美元、1.88亿美元与3.45亿美元。

  由于阿来替尼2018年才获中国CFDA批准,因此目前暂无其国内市场的信息。

  Brigatinib是由Arid公司开发的第二代ALK抑制剂,其对带有多种耐药性突变的肿瘤的活性优于同类的其他药物。该药的活性比克唑替尼强12倍,而且临床前试验证实,Brigatinib对包括导致塞瑞替尼与阿来替尼治疗失败的主要原因G1202R突变在内的17种次发性ALK突变均具有优越的抑制活性。

  前瞻性的Ⅰ/Ⅱ期ALTA试验显示,Brigatinib在克唑替尼耐药性癌症患者中的整体缓解率为54%。虽然该缓解率数值与塞瑞替尼及阿来替尼整体相当,但Brigatinib在这一人群中中的中位PFS为12.9个,显著长于塞瑞替尼5.7~6.0个月与阿来替尼8.1~8.9个月的中位PFS。值得一提的是,Brigatinib在发生CNS转移的ALK+NSCLC患者的整体缓解率与中位PFS分别为67%与15.6个月,说明其具有优越的CNS活性。FDA于2017年加速批准Brigatinib用于治疗既往采用克唑替尼治疗但病情进展或对克唑替尼不耐受的ALK+NSCLC患者,商品名ALUNBRIG。

  就其一线月启动的Ⅲ期ALTA-1L试验正在既往未接受过ALK-抑制剂治疗的ALK+NSCLC患者中对Brigatinib与克唑替尼进行比较。

  目前Brigatinib的药用剂量包括90mg qd与180mg qd两种,后者需要用90mg剂量进行为期7天的导入。与其他ALK抑制剂一样,Brigatinib最常见的不良反应是消化道不良反应,包括恶心、呕吐与腹泻等。但与其他ALK抑制剂不同的是,Brigatinib在其治疗启动后短期内就会发生严重的肺毒性,其致死性事件的发生率为3.7%,因此建议在治疗的第一周对患者新出现的或恶化的肺部症状进行密切监测。

  由于Brigatinib在2017年才获得FDA的批准,因此目前暂无有效数据披露其全球与国内的市场情况。

  在过去的10年内,ALK+NSCLC的治疗取得了很大的改观。自克唑替尼上市以来,多个新一代的ALK-靶向疗法相继问世,在改善一线治疗效果的同时,也有效地克服了第一代药物的耐药性问题,这可能要归功于新一代ALK-抑制剂对耐药性突变的活性以及CNS通透性与活性。

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